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这样很难验证移动式CIP设备自身无菌

作者:乐橙官网 日期:2020-05-21 04:55 人气:

  无菌原料药生产工艺中干燥完成后,无菌粉体需要输送到分装工位,由于无菌粉体输送过程中要保证其无菌性,现在不管是GMP法规要求还是实际生产中,都开始采用真空系统下粉体密闭输送方案。

  真空输送相对于重力输送增加了真空源,因此,如何识别真空输送过程中的风险显得尤为重要,如何防范真空输送的风险是无菌原料药粉体输送成功与否的关键。

  真空输送目前在医药行业中应用广泛,越来越被行业内所接受。从原来固体制剂的输送,到现在无菌原料药的输送,真空输送技术在无菌原料生产方面提供了很大的便利。

  特别是在2010版GMP颁布以后,法规要求无菌原料药生产过程中,干燥后的无菌物料转移要在B级背景下A级操作,或者采用在密闭环境下转移。

  无菌原料药生产过程比较复杂,干燥后的无菌粉一般情况下还要进行整粒(磨粉)、混合及分装。如果在敞口的状态下,很难能够保证药品的无菌性。因此,采用真空密闭输送是一个很好的解决方法。

  但是,由于真空输送不是通过重力原理,而是在生产过程中为了解决物料的转移,人为的引入了真空技术,所以,我们不能只考虑真空输送的优越性,还需要充分考虑真空输送的过程的风险性。

  真空输送系统基本结构,由真空源、自控阀门组件、防倒吸装置、电气控制、真空上料器以及不锈钢管路等组成,具体见图1:

  图1所示为“三合一”设备无菌原料药真空输送的工艺流程以及真空输送系统基本组成单元。流程图中①真空泵、②真空上料器、③物料输送管道、④物料暂存罐、⑤三合一设备。

  国际制药工程协会(ISPE)无菌生产设施基准指南(2011年)中第6章公用工程系统的6.3.7工艺真空系统中指出:

  上述是真空输送系统的主要风险,也是我们关注的重点,下面我们就根据上述的三个方面对真空输送系统进行风险分析。

  真空源是真空输送系统的动力源,是能否保证正常生产关键。因此,其作用至关重要。这就要求我们从设计开始,一定要保证真空源的稳定性以及降低真空源对无菌污染的风险。

  真空源如果应用药厂内的公用真空系统,那么其它工艺使用点会有同时和无菌原料药输送系统运行的情况,这时会产生极大交叉污染的风险:

  一方面,其它工艺中的介质如果是油脂或有机溶剂,那么这些介质就会在真空环境下扩散,从而污染无菌原料药;

  另一方面,其它使用点在使用过程中,有可能会造成整个真空系统内部真空不均衡,直接后果就是各个工艺的介质乱窜,引起交叉污染。

  原本整个项目中没有用到真空系统,是为了达到物料的密闭输送而增加的。如果增加了真空系统后,药品的无菌性受到了污染或是潜在的污染风险,那将得不偿失。

  防止系统倒灌的措施不是单一应对措施,而要综合采取应对措施。因为一旦整个系统发生倒灌情况,后果非常严重。

  真空隔离阀是真空源与最靠近使用点处的隔离阀门,从隔离阀向前所有与无菌物料接触的管道都要考虑在线清洗灭菌问题,以减少交叉污染以及灭菌后的部件无菌组装风险。

  ISPE关于无菌生产设施指南(2011年)中3.2.4指出,容器、管道/管子和系统组件清洗,用灭菌柜灭菌后,在5级环境下采用无菌操作进行无菌组装的安全性无法保证。这就需要我们考虑在线的清洗灭菌方式来替代无菌组装系统。

  针对于无菌原料药真空输送的分析,我们发现其风险非常大,如果不能够很好解决这些风险,对于无菌原料药的生产来说是致命的,那么就需要我们从上面相应的风险点来找解决对策:

  前面已经强调过,真空源是整个真空输送系统的核心,如果要避免真空源的风险,我们需要从以下两个方面来采取措施:

  1)真空源要求是独立的。制药厂内一般情况下都有真空系统,有的用来抽有机溶剂的,有的用来投料的,如果无菌原料药的真空源用大真空系统,交叉污染的风险将增大,其它工位的有机溶剂有可能会挥发到无菌原料药系统内。

  2)真空源要求有备份。真空源是输送的动力,如果不考虑备份的情况下,在生产中真空泵突然发生故障的话,直接会影响正常的生产,同时,也可能发生倒吸的情况。下面图2中线台线防止倒灌风险的对策

  真空输送系统中防止倒吸措施一般情况下增加止回阀、防故障真空泵及恒压装置。

  图2 “三合一”产品线所示为“三合一”无菌原料药真空输送的工艺流程。流程图中①带备份的真空泵组、②真空上料器、③物料输送管道、④物料暂存罐、⑤三合一设备、⑥止回阀、⑦无菌气体以及清洗灭菌阀、⑧清洗灭菌排水组件、⑨真空隔离阀的清洗灭菌阀、⑩线相比,可以清楚看出,图2中改进了真空泵组①,增加了备份的真空泵,如果其中一台有故障的话,另外一台还可以继续工作;增加了止回阀⑥,防止倒吸;增加了真空缓冲罐⑩,维持了压力恒定。

  无菌真空输送系统中需要保证在线管路、部件的在线清洗、灭菌,防止灭菌后的管路、部件无菌组装时的再污染风险。

  图2所示相比图1所示,可以清楚看出,图2中增加了无菌气体以及清洗灭菌阀⑦,为真空输送系统在线清洗和灭菌提供了保证;增加了清洗灭菌排水组件⑧,排水组件由自控阀门来组成,设置有双支的温度探头和疏水器,可以排放清洗水也可以排冷凝水,并且双支温度探头一支记录,一支监控,清洗和灭菌通过PLC来控制,能够实现全自动控制以及数据记录,很好的满足了新版GMP的要求。

  上述无菌原料药真空输送都是以溶媒结晶干燥方法为例介绍的,冻干无菌原料药的真空输送大致与其相同,但在实际案例中还有所区别。

  最主要的区别在于取消了图2中真空缓冲罐(恒压装置)⑩。冻干原料药真空输送过程中,吸料管在冻干机内是敞口的,只需要保证一个抽气量,因此,缓冲罐起不到相应的作用。具体连接方法见图3。

  3)操作方便,原来是全部人工操作,费时费力,真空输送节约了人力物力的同时,也保证了产品的质量。

  在详细分析了无菌原料药真空输送系统的风险以及对策后,我们发现真空输送系统在实际案例中有很多的有点,在未来的粉体物料包括无菌原料药的转移过程中,将会有越来越多的应用。

  但是,由于法规上或其它相关文件上,对于真空输送系统的具体要求比较少,因此,需要我们在应用到真空输送系统的时候必须从风险分析的角度来思考。

  通过本文的风险分析,我们发现其中有很多的细节需要从设计开始都要进行详细的考虑,否则,将会出现始料未及的后果。

  持无菌状态,是无菌原料药生产中的一个关键问题。目前,全封闭生产系统以及一种自净和抗污染能力较强、运行成本较低的全自动在线清洗和灭菌系统——过热水(温度≥121℃)在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)系统成为医药工程设计人员关注的热点。近两年,广州白云山化学制药厂的专业人员对无菌原料药的全封闭生产过程及过热水CIP和SIP系统进行了系统的研究和设计。本期我们邀请白云山化学制药厂的专业人士就该系统的研发思路和应用研究进行介绍,以期对原料药生产企业有所帮助。

  无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素,例如生产环境的空气洁净度、温湿度、操作人员的无菌操作习惯、包装材料和无菌衣物灭菌等。这些因素为无菌制造工艺增加了不少难度。在非封闭生产流程中,物料有若干个暴露在设备外的环节并且需要人工对物料进行处理,一旦发生污染,查找并确认是哪个环节造成污染是相当困难的。因此,在无菌原料药的生产过程中,采用全封闭生产模式较采用其他非封闭生产模式更能有效地避免产品遭受外环境污染。在理论上,全封闭生产系统除原料进口、成品出口外,整个生产系统不存在对外开放环节。无菌原料药的全封闭生产系统应由适用的输入/输出接口系统、产品制造系统、取样系统、CIP与SIP系统组成。

  全封闭生产系统在投料前必须对已清洗的设备系统进行灭菌,常规有化学法灭菌及蒸汽灭菌。由于化学法对物料的不兼容性,在灭菌后还得进行一次CIP,此时的CIP必须达到无菌与高洁净度。而采用蒸汽灭菌则需对蒸汽输入管道及排放管道的设计、安装加以验证,若蒸汽被输入管道内后不是始终处于流通状态,则会在管道内形成大量冷凝液,使管道长期处于热胀冷缩的工况下,可能造成管路染菌,出现设备热原指标不合格的现象,由管道排出的蒸汽也很难保证洁净。

  另外,无论是固定设置或采用软管,当生产设备处于真空状态时误操作或阀门故障都有可能造成污染。

  一次完整的CIP与SIP的过程应完全处于封闭状态。若采用移动式CIP设备,就需要在生产设备上大量设置进出水接口,采用软管连接,这样很难验证移动式CIP设备自身无菌,以及设备上的专用接口在使用前不被污染。当清洗完成后,生产设备内染菌量大时再灭菌会造成生产设备内内毒素指标不合格。因此,最佳的方式是将CIP与SIP融为一体进行设计,而确保CIP与SIP的自净能力是设计的关键,采用过热水灭菌能满足这一要求。

  过热水CIP和SIP系统包括两个贮罐(罐内配有清洗球)、一台循环泵、一台换热器、一套温度压力控制系统和一套管路控制系统。该系统可与若干个无菌反应罐、过滤设备、干燥设备及相应的物料管道连接,实现单台或多台设备同时清洗灭菌。系统在使用之前或待机一定时间后,用贮罐内的注射用水由循环泵加压循环回流经自身的清洗球喷出,对自身管道与贮罐进行清洗和灭菌,从而可确保清洗系统处于无菌状态及高洁净状态,保证安装在设备上的清洗管道不会由于阀门泄漏对物料造成污染。该系统也可以直接与物料管道组成循环回路进行清洗,

  直到其符合清洗标准为止。清洗液可以是各种洗涤剂、灭菌剂,也可以直接使用注射用水;循环清洗的时间、次数、清洗温度的调整和用水量应根据不同的生产工艺、物料特性及清洗标准经设备的前验证确认。

  在对生产系统进行巴氏消毒时,需要先注入注射用水,再通过热交换器把水升温至恰当温度,必要时超过100℃,利用循环过程的温差使回水温度为80℃,对生产系统进行循环喷淋和循环冲洗。

  在线灭菌包括化学法灭菌和蒸汽法灭菌。化学法灭菌是将灭菌剂注入,工作流程如同CIP,灭完菌后再完成一次CIP。同时,需要通过验证来确认灭菌效果及最终CIP对灭菌剂的清洗效果。蒸汽法灭菌是密闭整个循环系统,抽真空排除系统内的空气,再将注射用水经过热交换器升温从喷淋球喷出。此时,有部分注射用水由于减压后立刻汽化成饱和蒸汽,过热注射用水与饱和蒸汽不断使生产系统升温,最终恒定控制生产系统温度在121℃以上,并继续循环至规定时间,利用过热水释放的显热来达到灭菌及热平衡的目的。目前,过热水灭菌系统在国外已被广泛用于食品、药品的灭菌,已经有取代蒸汽灭菌设备的趋势。但是,过热注射用水的温度有上限,由于设备的体积及保温条件不同,需调节循环流量满足回水温度在121℃以上,然后降温、排水,必要时可抽真空对设备进行干燥处理,补气。

  过热水CIP与SIP系统可与生产系统组成一个全新的全封闭生产操作模式,具有自净能力好,抗污染能力强,清洗、消毒、灭菌所用介质三位一体,设备和管道投资少等诸多优点。例如当一套过热水CIP、SIP系统支持一个完整的药品生产

  系统时,可根据生产工艺的安排逐步对系统中的单个设备通过计算机编程自动进行循环清洗,周期性地进行灭菌。另外,其采用双小贮罐设计,通过交替注水、循环清洗和排水,不仅可确保该系统在清洗过程中不受生产物料污染,并可保证循环用水量的情况下大大减少贮罐体积,就近安装在生产设备旁,少占洁净空间,减少CIP和SIP管道系统长度,节省投资,方便管理等等。

  但是,过热水CIP、SIP系统对厂房布局有一定的要求。为满足循环流量要求,被清洗设备内清洗液液面与贮罐液面之间应有足够的高度差,因此对生产设备的安装高度有一定要求。此外,该系统与直排式CIP的不同之处在于,清洗耗时较长,需与生产工艺匹配设计。此外,该系统阀门众多,操作繁琐,任何一个操作的失误都有可能导致系统崩溃,因此必须通过工控机进行全自动控制。

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